汪军课题组揭示TRPV1在脱髓鞘损伤与髓鞘再生中的作用
多发性硬化症
多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）是一种较为常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。髓鞘是维持神经系统正常运转的重要结构，目前临床的治疗方法不能有效促进髓鞘再生，不利于患者神经功能的恢复。因此，仍需要进一步探究脱髓鞘的机制，寻找新的治疗靶点。瞬时受体电位香草素1（TRPV1）属于瞬时受体电位（TRP）通道家族的一员，可被多种物理和化学刺激激活，其中包括辣椒的主要成分辣椒素，因此TRPV1受体也被称为辣椒素受体。2021年David Julius和ArdemPatapoutian因发现包括TRPV1在内的感知温度和触觉的离子通道受体而获得了诺贝尔医学与生理学奖。TRPV1在中枢神经系统中广泛表达，并且在调节突触可塑性、介导神经行为和调节神经炎症方面发挥重要作用，但是其更多的生理病理功能还有待进一步的挖掘。过往的研究主要关注TRPV1在神经病理性疼痛中的作用，较少有研究关注TRPV1在神经胶质细胞中的作用，并且TRPV1是否在脱髓鞘损伤和髓鞘再生中的发挥作用也尚不清楚。
研究进展
复旦大学中西医结合研究院针灸研究所、基础医学院中西医结合学系汪军课题组与卡罗林斯卡医学院Robert Harris课题组在ActaPharmacologicaSinica杂志在线发表了题为“Activation of TRPV1 receptor facilitates myelin repair following demyelination via the regulation of microglial function”的研究论文（https://www.nature.com/articles/s41401-022-01000-7）。文章证实TRPV1受体的缺失会加重小鼠的髓鞘脱失，而通过辣椒素激活TRPV1能促促进小胶质细胞向脱髓鞘病理部位的募集以及对髓鞘碎片的清除，进而产生有利于髓鞘再生的微环境，提示TRPV1可能是促进髓鞘再生的治疗的一个关键作用靶点。
研究内容
该研究中，作者首先观察到了在铜腙诱导的脱髓鞘损伤模型中，胼胝体部位TRPV1的蛋白表达显著增加，而敲除TRPV1加重了脱髓鞘小鼠的协调运动功能障碍和脱髓鞘损伤；相反，TRPV1激动剂辣椒素能够有效促进脱髓鞘小鼠的髓鞘再生与神经功能恢复。在多发性硬化患者脑内活跃病灶部位部位和脱髓鞘小鼠胼胝体部位（铜腙模型中最主要的脱髓鞘部位）TRPV1主要与Iba1+的小胶质细胞存在共定位。TRPV1缺失导致了脱髓鞘小鼠胼胝体部位小胶质细胞显著减少，髓鞘碎片堆积；应用辣椒素则促进了小胶质细胞在损伤部位的募集和髓鞘碎片的清除。离体划痕实验和Transwell细胞迁移实验进一步证实TRPV1激活增强了小胶质细胞的迁移能力。此外，辣椒素促进髓鞘碎片的清除也和小胶质细胞的吞噬功能相关。通过IncuCyte活细胞实时成像技术，发现辣椒素处理增强了小胶质细胞对pHrodo荧光标记的酵母多糖颗粒的吞噬功能，而敲低TRPV1抑制了小胶质细胞的吞噬功能。离体和在体实验进一步明确了TRPV1激活上调小胶质细胞CD36，而CD36是介导小胶质/巨噬细胞清除髓鞘碎片的重要清道夫受体，与脂肪酸转运和代谢密切相关；与此同时，辣椒素也下调了糖酵解代谢通路上游己糖激酶2（HK2）的表达，并且调控HK2及其它多种糖酵解通路酶功能的上游分子HIF1α的表达也显著降低，提示TRPV1激活对于小胶质细胞的代谢重编程也发生了调控作用。这项研究首次报道了TRPV1受体在脱髓鞘疾病中的作用，揭示了在脱髓鞘与髓鞘再生过程中，TRPV1可能是小胶质细胞功能的重要调节靶点，不仅为治疗MS等脱髓鞘疾病相关疾病提供了可能的有效策略，同时由于辣椒素为辣椒中的主要成分，而辣椒也是常见的食材，这项研究也可能为MS等脱髓鞘疾病患者的饮食提供一定指导，并对基于不同饮食方式与多发性硬化疾病进展的流行病学研究提供了一定的理论依据。
Graphic abstract
复旦大学中西医结合研究院针灸研究所、基础医学院中西医结合学系汪军副教授和卡罗林斯卡医学院RobertHarris教授为该研究的共同通讯作者。复旦大学基础医学院博士生孙婧娴、卡罗林斯卡医学院博士生朱可蓥和复旦大学脑科学研究院博士生王雨萌为该论文共同第一作者。该研究受到了国家自然科学基金和上海市高水平地方高校建设项目等资助。