Cytokine Growth Factor Rev | 复旦大学董竞成团队系统性评述细胞衰老在肺部炎症性疾病中的作用及研究进展
Cytokine & Growth Factor Reviews
细胞衰老是指在执行生命活动过程中，随着时间的推移增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程。衰老死亡的细胞被机体免疫系统清除，同时新生也不断从相应的组织器官生成，以弥补衰老死亡的细胞，细胞衰老死亡与新生细胞生长的动态平衡是维持机体正常命活动的基础。
衰老细胞具有复杂的衰老相关分泌表型（SASP），涉及一系列促炎症因子，对细胞和组织生物学具有重要的旁分泌和自分泌作用。临床证据实验研究将细胞衰老、衰老细胞积累以及SASP成分的产生和释放与年龄相关的肺脏病理学联系起来，如慢性阻塞肺疾病（COPD）、支气管哮喘（asthma）和特发性肺纤维化 （IPF）。然而，衰老细胞在这些条件下的确切作用尚不清楚，在某些情况下，已经报道了有害和有益的影响。在这篇综述中 这篇综述中，作者总结了细胞衰老的基本生物学，并讨论了细胞衰老和 SASP在肺部炎症性疾病中的作用。然后，考虑正在开发的各种方法，以防止衰老细胞积累及其后果。尽管越来多的研究调查了细胞衰老在肺衰老和疾病中的作用，但重要的知识缺口仍然存在，特别是靶向细胞衰老的潜在治疗益处以及对改善老年呼吸疾病患者管理的潜在影响。
2023年2月13日，复旦大学中西医结合研究院/复旦大学附属华山医院中西结合科董竞成教授为通讯作者在国际免疫学领域卓越期刊Cytokine & Growth Factor Reviews（最新影响因子为17.660分，JCR Q1区）上发表了题为“Role of cellular senescence in inflammatory lung diseases”的综述报道。作者基于细胞衰老和呼吸系统疾病的基础生物学和临床相关性，探讨了可能的干预策略，并提出了这一领域尚需要解决的问题。
细胞衰老的起始动因和效应途径
细胞衰老被定义为一种不可逆的细胞周期停滞状态，是衰老疾病加速特征。细胞衰老可发生在多次的细胞分裂和DNA复制之后，由端粒逐渐磨损以及DNA损伤反应活化导致肿瘤抑制因子p53激活产生 “复制性衰老”；或者可由于氧化应激 、电离辐射或细胞毒性疗法等引起细胞应激 ，激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p16INK4a产生 “应激相关的衰老”。这些途径相互作用并且同时激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21CIP1，从而通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶-2/4导致细胞周期停滞。与凋亡细胞相反，衰老细胞具有代谢活性，并可能通过多种炎症蛋白（包括细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子等）的分泌影响其他细胞，称为 “衰老相关分泌表型（ SASP）”，这些 SASP介质可通过自分泌及旁方式诱导该细胞本身和周围细胞进一步衰老，从而放大和扩散细胞衰老。随着年龄的增长，衰老细胞的积累导致SASP诱导的促炎症状态在各种年龄相关的疾病中起着心作用。
（图源：C. Xie, et al., Cytokine Growth Factor Rev, 2023）
特定肺驻留细胞亚群的衰老
肺内包括上皮细胞、间质细胞和免疫细胞等多种类型的细胞，不同细胞的衰老将会导致差异的生物学效应。明确不同类型肺内特定细胞衰老所诱发的病理效应将对慢性呼吸系统疾病的发病机理提供新的理论依据。
（图源：C. Xie, et al., Cytokine Growth Factor Rev, 2023）
老化肺中的细胞应激反应
在生物体的整个生命周期中，外源性和内源性损伤都有可能在肺组织中累积。对维持细胞稳态至关重要的各种机制已被证明会随着肺部年龄的增长而下降。肺的老化伴随着细胞衰老、氧化应激、线粒体失衡、代谢重编程、表观遗传变化和蛋白质稳态受损。调控这些反应途径有望改善与年龄相关的呼吸系统炎症。
（图源：C. Xie, et al., Cytokine Growth Factor Rev, 2023）
年龄相关的呼吸系统炎症性疾病
高龄是发生慢性肺部炎症性疾病（如 COPD、哮喘和肺纤维化）的风险因素之一。对现有文献的全面回顾表明，细胞衰老参与了与年龄相关的各种肺部疾病的病理生理学，并且肺过早老化与疾病进展之间存在密切关联。本节讨论了细胞衰老对受慢性肺部炎症影响的各种肺细胞系的影响，聚焦在上皮细胞、成纤维细胞、肺泡巨噬细胞和 T 淋巴细胞。先天和适应性免疫反应的年龄相关改变是慢性肺病的特征，但这些疾病中存在的炎症类型明显不同，所涉及的炎症细胞和介质的模式也不同。
（图源：C. Xie, et al., Cytokine Growth Factor Rev, 2023）
针对细胞衰老的干预措施
衰老细胞的有害影响是多方面的。衰老导致干细胞的细胞周期停滞，从而导致组织再生能力的丧失。此外，非增殖性衰老细胞占据关键的细胞生态位，并阻止健康细胞的增殖。最后，这些细胞产生SASP，通过旁分泌效应促进组织功能障碍。抗衰老策略包括直接清除衰老细胞，调节SASP，和针对细胞衰老相关的信号通路等。基础和临床转化研究人员付出了许多努力来确定逆转或阻断细胞衰老是否可以恢复良好的肺生理机能，一些干预措施和药物已被证明可以通过靶向细胞衰老来治疗肺部炎症性疾病。
（图源：C. Xie, et al., Cytokine Growth Factor Rev, 2023）
总 结 和 展 望
现有证据表明，与炎症相关的危险因素如香烟烟雾、侵入性过敏原、环境污染物等可导致端粒缩短、氧化应激、线粒体失调、代谢重编程、表观遗传改变和蛋白质稳态丧失，从而导致上皮细胞、间充质细胞和免疫细胞的细胞衰老。这些细胞的老化会导致上皮屏障的破坏，改变肺部微环境，并通过 SASP 诱导肺部炎症和重塑，从而促进周围增殖细胞的细胞衰老。使用抗衰老策略来打破这个恶性循环可能有助于预防慢性肺部疾病的发生和发展。
然而，从基础科研到临床转化仍然存在许多障碍和问题，特别是在不同疾病的精确影响以及个体肺细胞类型衰老的相对易感性和影响方面。尽管可以想象已经经历衰老的细胞对新刺激的反应不同，但尚不清楚这种疾病的病理生理学是否可以用衰老细胞长期存在导致的与年龄相关的损伤来解释。需要进一步深入的机制研究，以了解疾病的病程和不同的肺表型如何与衰老的生物标志物相关联。考虑到防止细胞衰老的治疗有效药物的出现，这一领域的工作也为呼吸治疗学的创新提供了迷人的机会。
复旦大学中西医结合研究院院长、复旦大学附属华山医院中西医结合科主任董竞成教授为该论文的通讯作者，复旦大学上海医学院在读研究生谢聪为第一作者。这项工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金青年项目和上海市高水平地方高校创新团队的支持。
Xie, C., Ya Likun, M. M., Luo, Q. L., & Dong, J. C. (2023).
Role of cellular senescence in inflammatory lung diseases.
Cytokine & growth factor reviews, S1359-6101(23)00010-2.
Advance online publication.
https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2023.02.001