Cell Metabolism：间歇性断食减重、降脂、护肝，还是要靠肠道微生物
在2012年BBC的《进食、断食与长寿》纪录片和《轻断食》一书问世后，断食饮食法成为了减肥手段的新宠，对断食减肥机制的研究也一直在进行之中。
9月14日，《细胞》子刊《细胞-代谢》（Cell Metabolism）上发表的湖南师范大学和美国国立卫生研究院共同合作的研究成果，让科学家们向解开这个谜题又迈进了一步。本文的第一作者是湖南师范大学的李国林副教授，中美两国研究人员经过一系列探索和试验发现，断食减肥，靠的也是不断被发现奇妙功用的肠道微生物！特定肠道微生物分泌的代谢产物可以把储存能量的白色脂肪细胞，转化成消耗能量用于代谢的米色脂肪细胞。同时断食还可减轻肥胖导致的脂肪肝，增强胰岛素敏感性[1]！
既然讲的是减肥，就不得不把脂肪这个罪魁祸首拉出来批判一番。哺乳动物体内主要存在的脂肪组织有白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪三种，白色脂肪主要负责储存过剩的能量，棕色脂肪主要在婴儿期遇到冷刺激时代谢产热，成人期逐渐消失，而形态介于二者之间的米色脂肪与棕色脂肪具有相似的产热功能，也可以促进能量消耗。
显微镜下的白色（左）、米色（中）和棕色（右）脂肪
由于成年人体内棕色脂肪的含量极少，因此科学家们认为，相比在棕色脂肪上做文章，使人体内的白色脂肪“米色化”，完成从坏肥油到好脂肪的华丽转身，有着更高的实用价值[2]，但目前还缺乏实现这一过程的有效手段。
断食减肥与脂肪的“改头换面”有何关联呢？这要从断食引起的代谢变化说起。
本次研究的第一部分实验，对比是在进行15个周期的隔天断食（即24小时断食，24小时恢复饲料供给为一个周期的MODF组，下文简称断食）的小鼠和同在一个月周期内饮食供给不加限制，每天随意吃吃吃的小鼠（AL组）之间进行的，研究人员发现，虽然总体食物摄入量上并无差异，但断食组的小鼠体重更轻。为什么会这样呢？要么是将食物内营养转化成体重的代谢效率低了，要么总体能量的消耗高了。
断食组和对照组的食量基本相同（左），但体重（中）和脂肪分布（右）差异明显
进一步分析显示，断食组小鼠的确实现了明显减脂，内脏脂肪的减少尤为突出，同时肌肉量没有减少，意味着整体代谢效率并未下降，第一种可能就被排除了。高消耗的能量到底去了哪？研究人员分析代谢数据后确定，这部分能量是经脂肪的代谢产热消耗掉了。研究人员同时发现，在作为棕色脂肪产热主要区域的肩胛间脂肪内，介导产热关键分子解耦联蛋白-1（Ucp-1）的基因表达被显著抑制，这意味着烧掉的燃料并不是原有的棕色脂肪。
在小鼠的腹股沟区，研究人员最终找到了答案——是这里的白色脂肪被米色化了，提供了代谢所需的能量。在进一步的短期断食（3个周期）试验后，研究人员也确定，脂肪米色化是体重减轻的原因而非结果。
断食组小鼠米色化的腹股沟脂肪（右）
说到这里，急性子的读者不禁要问了：肠道微生物呢？标题说了它先来的，到底跑到哪去了？
此前的实验中，断食的减脂作用已经得到了阐明，但研究人员同时发现，介导这一过程的机制与此前研究揭示的棕色脂肪产热机制有所不同[3-4]。
随着越来越多的研究显示肠道微生物与肥胖有所关联[5-6]，研究人员也从这一角度入手，发现断食组小鼠肠内厚壁菌门与拟杆菌门的比例明显升高，而此前有研究显示这可导致腹股沟区白色脂肪组织摄取的葡萄糖增多[5]，意味着此处脂肪组织因米色化而消耗增加，也与本次试验此前的结果相合。
绿色为厚壁菌门，黄色为拟杆菌门，比例出现了明显变化
为了证实这些微生物的直接作用，研究人员又将从断食组和肥胖组小鼠肠道中提取的微生物移植到经抗生素处理的小鼠当中，同样观察到了与断食实验相似的结果。而对经抗生素处理的小鼠进行断食，并无同样的效果，证实了肠道微生物在调控断食减肥效应中的必要性。
研究人员又对长期断食和短期断食小鼠的肠内容物进行了分析，以确定肠道微生物分泌出的真正调控减肥效应的物质。分析显示，醋酸盐和乳酸盐在两组小鼠的肠内容物中均出现了明显上升，它们可以诱导白色脂肪的米色化[7-8]。
这些发现已经形成了清晰的链条：断食改变了肠道内微生物的组成，促使醋酸盐和乳酸盐的分泌增多，使白色脂肪米色化，代谢产热，实现减脂。这一系列变化，在清空肠道微生物的小鼠中都无法被观察到，但植入断食小鼠的肠道微生物后就可实现。
断食、脂肪米色化与代谢变化的示意
研究人员把试验对象全部换成由高脂饮食诱导的肥胖小鼠后，再分组进行断食试验，发现断食组的小鼠不仅随着断食周期的进行，体重不断降低，还对胰岛素有着更高的敏感性，肥胖导致的脂肪肝也显著减轻。
断食对肥胖小鼠的效果
进一步的试验显示，对肥胖小鼠不采用断食方法，只在抗生素清除原有肠道微生物后，移植入断食小鼠的肠道微生物，同样也得到了相似的减重、降脂、护肝多重效果，这就意味着，即使不进行断食，单纯补充断食小鼠的肠道微生物也可能实现同样的减肥效果。
移植断食小鼠肠道微生物带来的脂肪改变
本次研究不仅阐明了肠道微生物调控的断食减肥机制，还展示了断食对治疗肥胖相关的脂肪肝、糖尿病等疾病的良好效果。结合目前对肠道微生物如火如荼的研究，相信这条道路距离临床应用已经不太遥远，对于奇点糕这样一枚吃货来说，那时得到的大概就是梦境一般幸福的时间了。
参考资料：
1.http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30504-1
2.Bonet M L, Oliver P, Palou A. Pharmacological and nutritional agents promoting browning of white adipose tissue[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2013, 1831(5): 969-985.
3.Cypess A M, Weiner L S, Roberts-Toler C, et al. Activation of human brown adipose tissue by a β3-adrenergic receptor agonist[J]. Cell metabolism, 2015, 21(1): 33-38.
4.Badman M K, Pissios P, Kennedy A R, et al. Hepatic fibroblast growth factor 21 is regulated by PPARα and is a key mediator of hepatic lipid metabolism in ketotic states[J]. Cell metabolism, 2007, 5(6): 426-437.
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7.Sahuri-Arisoylu M, Brody L P, Parkinson J R, et al. Reprogramming of hepatic fat accumulation and ‘browning’ of adipose tissue by the short-chain fatty acid acetate[J]. International Journal of Obesity, 2016, 40(6): 955-963.
8.Hanatani S, Motoshima H, Takaki Y, et al. Acetate alters expression of genes involved in beige adipogenesis in 3T3-L1 cells and obese KK-Ay mice[J]. Journal of clinical biochemistry and nutrition, 2016, 59(3): 207-214.
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