《Nature》：癌细胞竟然会对抗癌药上瘾？癌细胞耐药性分子机制
早在2012年的时候，日本学者Tetsuya Mitsudomi就发现了一个奇怪的现象，将靶向EGFR的抗癌药物与肺癌细胞一起培养时，不仅会使肺癌细胞发展出耐药性，继续一起培养一段时间后，还会使肺癌细胞“赖上”EGFR抑制剂。
简单地说就是，如果将耐药的肺癌细胞与EGFR抑制剂一起培养一段时间，然后突然撤掉培养液中的EGFR抑制剂，则会引起肺癌细胞大量死亡（1），即，肺癌细胞已经对EGFR抑制剂上瘾了。随后其他学者也在动物模型和人体内观察到这一现象的存在（2,3）。不过科学家们一直没能发现其中的原因。
直到今年10月份，来自荷兰癌症研究所Daniel Peeper教授领导的研究人员首次在黑色素瘤细胞内发现，原来癌细胞沉迷“嗑药”，是因为成瘾后癌细胞生存所需要的一种名为MITF的蛋白质的表达，十分依赖抗癌药物。
一旦癌细胞停止“嗑药”，MITF的表达就会大幅下降，使那些重度“瘾君子”直接嗝屁，而剩下没死的，由于MITF不足也成了“废柴”，变得对化疗药物异常敏感，不堪一击。同时，他们还证明这一机制在其他癌症以及癌症患者体内同样适用。这一发现发表在《自然》杂志上（4）。
本文一作Xiangjun Kong博士
为了确定癌细胞成瘾的机制，Peeper教授设计了一种十分巧妙的方案。首先，通过将对BRAF抑制剂敏感的黑色素瘤细胞与BRAF抑制剂一起培养，筛选出对BRAF抑制剂成瘾的癌细胞。随后，Peeper教授使用CRISPR技术逐个敲除黑色素瘤细胞的基因，看看哪个基因的敲除可以帮助癌细胞“戒毒”。表现为，在去掉培养液中的BRAF抑制剂后，黑色素瘤细胞不会死亡。
通过这一方案Peeper教授发现，这些存活下来的细胞所被敲除的基因刚好涉及癌细胞内一条重要的通路，ERK2-JUNB通路。也就是说黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂的成瘾性是通过ERK2-JUNB途径介导的。
成瘾癌细胞的生长依赖抗癌药物（左），当没有抗癌药物时癌细胞大量死亡（右）
但是，对BRAF抑制剂成瘾的黑色素瘤细胞在药物撤出后为什么会大量凋亡呢？
这就涉及到下游的MITF的作用了。MITF是黑色素瘤细胞中重要的转录因子与黑色素瘤细胞的生存密切相关（5）。而在实验的过程中，Peeper教授发现，当黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂成瘾后，细胞内MITF处于高表达的状态，有利于维持黑色素瘤细胞的增殖活性。而一旦去掉培养液中的BRAF抑制剂，则会反过来激活ERK2-JUNB通路，抑制MITF的表达，最终导致黑色素瘤细胞凋亡的。
由于此前人们在其他类型癌细胞，动物模型以及人体内同样观查到了癌细胞对抗癌药物成瘾的现象，那么ERK2-JUNB途径所介导成瘾机制是否也适用于上述情况呢？
Peeper教授发现，对EGFR抑制剂成瘾的肺癌细胞在敲除ERK2基因后同样打破了对EGFR抑制剂的成瘾性。表明，ERK2-JUNB途径所介导的癌细胞成瘾途径并不仅限于黑色素瘤，也适用于其他类型的癌症。同样的，Peeper教授也在人体和小鼠体内证明了这一机制同样适用。
最后，Peeper教授还发现，利用黑色瘤细胞的成瘾性可以显著提高化疗药物达卡巴嗪对成瘾癌细胞的杀伤力。表现为，虽然达卡巴嗪单用对黑色瘤细胞效果十分有限，但是联合癌细胞成瘾性，却能杀死几乎所有的成瘾黑色素瘤细胞。不过目前Peeper教授并没有弄清楚其中的机制。但是这一发现仍旧对于临床上的癌细胞耐药问题的解决具有很重大的意义。下一步Peeper教授将会继续深入研究其中的机制。
利用黑色瘤细胞成瘾性可以显著增加达卡巴嗪疗效
总而言之，Peeper教授的研究表明，癌细胞对抗癌药物成瘾这一现象是由ERK2-JUNB途径介导的。同时，这一途径在其他类型的癌细胞以及人体肿瘤组织中都是存在的。此外，在临床上，我们还可以利用癌细胞成瘾性来设计更好的治疗方案，以解决癌症的耐药性问题。
参考文献：
1.Suda K, Tomizawa K, Osada H, et al. Conversion from the “oncogene addiction” to “drug addiction” by intensive inhibition of the EGFR and MET in lung cancer with activating EGFR mutation[J]. Lung Cancer, 2012, 76(3): 292-299.
2.Thakur M D, Salangsang F, Landman A S, et al. Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance[J]. Nature, 2013, 494(7436): 251.
3.Dietrich S, Hüllein J, Hundemer M, et al. Continued response off treatment after BRAF inhibition in refractory hairy cell leukemia[J]. Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(19): e300-e303.
4.Kong X, Kuilman T, Shahrabi A, et al. Cancer drug addiction is relayed by an ERK2-dependent phenotype switch[J]. Nature, 2017.
5.Hoek K S, Eichhoff O M, Schlegel N C, et al. In vivo switching of human melanoma cells between proliferative and invasive states[J]. Cancer research, 2008, 68(3): 650-656.
6.Harries M, Malvehy J, Lebbe C, et al. Treatment patterns of advanced malignant melanoma (stage III–IV)–a review of current standards in Europe[J]. European Journal of Cancer, 2016, 60: 179-189.
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