Nature：首次阐述衰老速率差异背后的遗传机制

人至老年，是不是一定会和“老态龙钟”、“疾病缠身”等词挂钩？似乎，个体化差异客观存在着。那又是什么在决定着谁能以较慢的衰老速率乐享晚年，而谁却不行？来自中科院上海神经所的科学家在线虫上发现，这可能和基因遗传变异有关。

北京时间 11 月 9 日，中科院上海神经所蔡时青课题组在国际顶级期刊《自然》发表 长文（Genetic variation in glia–neuron signalling modulates ageing rate），第一次阐述了个体衰老速率差异背后的遗传机制。通过秀丽隐杆线虫，他们筛选出两种自然发生的遗传基因：rgba- 1 和 npr-28。这两种基因一经“联手”，如同“阀门开关”，会通过减少线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），来调低秀丽隐杆线虫的交配能力，加快衰老速度。

根据 2016 年底的数据，中国 60 岁以上的老年人口已达 2.3 亿，占总人口 16.7%。其中，有 18.3% 的老年人口为失能或半失能。蔡时青课题组的研究成果或可为“健康老龄化”提供科学层面的“抓手”。

“这篇论文是有价值的机制性案例，阐述了遗传性变异是如何调节基于年龄的衰老。遗留的一个主要挑战是需要确定在人体上是不是也存在这样的情况。”美国佐治亚理工学院生命科学学院助理教授 Patrick McGrath 评论道。

由于此次发现的 NPR-28 受体属于 G 蛋白偶联受体，大约 40% 的现代药物都以此作为靶点。这意味着，如果在人体上也被证实，能改善和年龄相关的衰老的药物将有望开发出来。

发现 rgba-1

过去 30 年间，人类在寻找长寿的秘密上孜孜不倦，陆续发现了不少与长寿相关的基因。但科学家发现，长寿和健康老龄化由不同的机制所调控。有没有基因手中“握着”那根控制因年龄引起的衰老之“线”呢？

蔡时青课题组成为了回答了这个问题的人。

他们找来各地 10 种不同的野生型秀丽隐杆线虫，分析它们在不同生长期的功能性状，比如交配、喉咙吞咽、移动。秀丽隐杆线虫是科学界研究衰老问题时的“宠儿”，因其寿命仅两周，个体小，成为理想的模式生物。

分别观察这 10 种野生型线虫后，研究人员发现，它们在衰老速率上确有差异。于是，研究人员决定从最具深远意义的交配行为着手，看看能不能有所突破。

蔡时青课题组先做了猜想：在交配行为上退化比较慢的线虫会不会含有更高水平的合成酶 BAS-1？这并不是凭空设想。在 2014 年的另一篇论文中，蔡时青课题组报告过，在 N2 野生型秀丽隐杆线虫中，用于合成五羟色胺和多巴胺的 BAS- 1 酶调控着因衰老引起的交配能力后退。

于是，研究人员从 10 种野生型线虫中挑选出 N2 型和 CB4856 型。在成年后第一天，两种野生型的交配能力接近，记为约 100%。等到第七天，N2 型的交配能力不及 5%，而 CB4856 型仍在 40% 以上。

研究人员将 N2 型和 CB4856 型进行杂交，对其“子嗣”进行分析，的确发现含有更多的 BAS- 1 酶。接着，他们将杂交的“子嗣”和 N2 型回交 8 次。通过全基因组测序，他们从回交生成的线虫身上提取出了一段 328KB、来自 CB4856 型的基因片段。再次提炼后，经过实验验证，研究人员锁定了一个基因，将其命名为“rgba-1（regulatory-gene-for-behavioural-ageing-1）”。

被锁定的 rgba- 1 基因的职责是编码蛋白和信号肽，而这被认为是神经肽的前体物质。神经肽存在于神经组织，参与神经系统功能调节。难道与年龄有关的行为衰退把谜底藏在了神经系统？rgba- 1 基因编码产生的神经肽会去向哪里？

寻找“前因”和“后果”

在动手寻找神经肽的去向之前，蔡时青课题组先解决了它来自哪儿的问题。

借用绿色荧光蛋白，研究人员发现，rgba- 1 基因在神经胶质细胞和肠细胞中都有“踪影”。经过实验，他们进一步确认，调控着线虫交配能力衰退速率的神经肽是来自神经胶质细胞的。神经胶质细胞的作用主要是支撑和滋养神经元细胞。

那么，神经肽游走的下一个“驿站”是谁？怎样一步步完成调控衰老速率的任务？

通过 RNA 干扰技术，研究人员从 28 种可能的神经肽受体基因中筛选出了名为“npr-28”的基因。这种基因会编码产生一种 G 蛋白偶联受体，并影响着 BAS- 1 酶的水平。一旦敲除 npr-28 基因，N2 型线虫就能有效地改善与年龄有关的交配能力衰退。

一系列复杂的实验之后，研究人员确认，神经胶质细胞上的 rgba- 1 基因会编码产生 4 种神经肽，但仅有一种会能激活多巴胺能神经元和羟色胺能神经元上的 NPR-28 受体，形成通路。

不过，这一通路还没有到达“目的地”，仍需借助 SIR-2.1 蛋白之力，减少线粒体未折叠蛋白反应。此前，科学家已经认定，SIR-2.1 蛋白是线粒体未折叠蛋白反应的调节器，而该反应和长寿相关。至此，rgba-1-npr-28 通路如何调控衰老速率的“路线图”绘制完毕。

最后，基于进化树等分析，研究人员认为，秀丽隐杆线虫 rgba- 1 和 npr-28 基因所在的基因组区段受到正向选择。

原文检索：

Genetic variation in glia–neuron signalling modulates ageing rate

From 生物360