Nature：PD-1抗体“阴暗面”可使癌症恶化

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11月15日最新发表的这项新研究中，来自德国的一个科学家小组发现，在一种被称为T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma，T-NHL）的癌症小鼠模型中，PD-1抗体免疫疗法不但没发挥抗癌作用，还促进了肿瘤进展。这究竟是怎么回事呢？

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1一种先前未知的角色

原来，在对T-NHL进行调查期间，研究人员揭示了PD-1在T细胞癌症（T- cell cancers，也就是癌细胞本身就是一种T细胞）中一种先前未知的角色。

研究中，作者们使用一种T-NHL小鼠模型，在这种模型中，一个T细胞子集被设计成能表达驱动人类T-NHL的癌蛋白。这些T细胞不断增殖，最终导致癌症。

随后，通过利用基因筛选引入随机突变到小鼠T细胞中，研究人员发现，干扰PD-1的表达诱导了癌性T细胞（cancerous T cells）的大量增殖。此外，在人类中，编码PD-1的基因的突变与更具侵袭性的淋巴瘤有关。

PD-1受体蛋白的双重角色：a）先前的研究发现，PD-1在T细胞表面表达，当它与肿瘤细胞表达的配体结合后，PD-1信号（PD-1 signalling）会使得T细胞失活，阻止对抗肿瘤的免疫响应。科学家们开发的PD-1抗体阻断了PD-1与其配体结合，并促进与T细胞激活相关的PI3K信号通路。最终，抗PD-1疗法触发了抗癌免疫响应；b）这项新研究证实，在T细胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信号会阻止癌性T细胞的增殖（PD-1配体的来源还没有被鉴定出来）。同时在这些小鼠中，抗PD-1治疗能够通过重新激活癌性T细胞使它们继续增殖，从而加剧病情恶化。（图片来源：Nature）

对于这些发现，研究者们认为，这是在情理之中的，因为在T-NHL中，T细胞就是肿瘤细胞。因此，正常情况下，PD-1与其配体结合（即PD-1信号正常时）会抑制癌性T细胞的增殖（就像在其它癌症中PD-1信号会抑制普通T细胞活性一样），那么，反过来，PD-1基因发生突变或者用药物抑制了PD-1的活性后（也就是当PD-1信号缺失时），起到的作用则是激活癌性T细胞的活性。

这一推理在该研究中也得到了证实。研究人员指出，使用PD-1抗体治疗T-NHL模型小鼠导致了癌性T细胞快速、致命的增殖。

2多篇文章揭示PD-1抗体的阴暗面

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这些新发现强调了在临床使用PD-1抗体治疗可能带来的非常危险的副作用。也正是在这项成果发表的同一天，Nature杂志发表了一篇题为《癌症免疫疗法：PD-1受体抑制的阴暗面》报道。该文章解释了为什么PD-1抗体在治疗不同癌症时会产生如此差异化的反应。

文章称，首先，需要考虑到T细胞群体是多样的，包含了具有不同功能和特征的多个细胞亚型。有研究称，PD-1抗体激活的只是一个特定的T细胞亚型，而不是对整个群体产生普遍的影响。这表明，只有当PD-1抗体诱导了特定T细胞亚型的增殖，才可能会使癌症恶化。

这也部分解释了为什么“先前有研究报道称，用PD-1抗体治疗T细胞淋巴瘤患者，但是并没有产生促进癌症恶化这类灾难性的后果。” 研究者们认为，可能这其中涉及了其它的机制：也许PD-1抑制剂激活了对抗肿瘤的其他类型细胞，或者它并没有对这些患者中癌性T细胞产生影响。

第二，还需考虑到，PD-1抗体也会影响癌症环境中其它类型的细胞，如，可吞噬受损细胞的巨噬细胞。需要注意的是，在肿瘤环境中，巨噬细胞不一定能消除肿瘤细胞，相反，它们还会促进肿瘤的生长。

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今年5月，同样发表于Nature杂志上的一项研究表明，PD-1会在肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophages）上表达，而这种PD-1信号降低了这类细胞的吞噬作用。研究证实，借助PD-1抑制剂治疗能够修复肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用，降低肿瘤负荷。这些结果表明，当分析PD-1阻断疗法对癌症的影响时，巨噬细胞应该被考虑进去。

Nature在文章的最后这样写道：在当前癌症免疫治疗“如日中天”的时代，最新发表的这项研究提出了一个重要观点，即，刺激T细胞活性的药物应该被仔细研究，以确保它们的使用不会引发癌细胞的增殖。此外，科学家们还需要更好地理解PD-1阻断对T细胞癌症影响背后的详细机制，进而帮助评估使用PD-1抗体治疗特定类型癌症的疗效，减少可能的有害副作用。

参考资料：1）Cancer immunotherapy: The dark side of PD-1 receptor inhibition

From 生物探索