《Science Advances》：科学家找到了第一个可以延寿10年的抗衰老基因突变
“土地平旷，屋舍俨然，有良田美池桑竹之属……”五柳先生笔下安宁美好的世外桃源也曾让人心驰神往过。《桃花源记》只是文学创作的虚构，但美国的确有着一群过着隐居生活的人——阿米什人（Amish），他们住在乡间，恪守传统的宗教信条和简朴生活方式，至今仍然点油灯、坐马车，也堪称是现代版的桃花源中人了。
阿米什人并不完全拒绝现代科技，更多是不希望沦为科技的奴隶
这样一群几近与世隔绝的人，却在近日登上了《科学》子刊《科学进展》（Science Advances）。美国西北大学的研究团队发现，一部分阿米什人中存在特定基因的功能缺失突变，他们的血栓形成显著减少，患糖尿病、心血管疾病等年龄相关疾病的风险下降，因此寿命平均达到了85岁，比本就是长寿群体的阿米什人整体还要多活10年[1]！这是首个被发现有抗衰老作用的基因突变，而且科学家们已经找到了与这种突变效果相似的药物，目前已开始临床试验[2]！
“健康地老去”目前还只是一种梦想，因为年龄实在会增加太多慢性疾病的发病风险，而对付这些疾病就已经颇为不易了，抗衰老就更是难上加难，某种程度上来说，攻克衰老也可以算是医学研究的终极目标之一[3]。只可惜，除了限制卡路里摄入量[4]，目前还很少有方法能有效预防老年常患的糖尿病、心血管病等疾病，从而延长寿命[5]。
想要健康地老去，先问问身子骨同不同意吧……
在对衰老机制的探索中，与凝血功能和血栓形成有关的纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）进入了科学家们的视线。这种物质插手了端粒长度缩短导致的细胞复制性衰老[6]、2型糖尿病中的胰岛素抵抗[7]等过程，也与冠心病的发病风险有关[8]，对PAI-1进行选择性抑制使小鼠的寿命延长了四倍[9]！
但PAI-1真的就是解锁抗衰老谜题的密钥之一吗？动物实验的良好结果毕竟不能解释所有问题。多年来一直探索PAI-1相关课题的美国西北大学教授Douglas Vaughan想起了20余年前看过的一例病例报告：一位小女孩在简单的头皮血肿手术中险些因大出血而丧命，当时进行的基因测序显示，小女孩体内编码PAI-1的SERPINE1基因出现纯合的功能缺失突变，导致PAI-1缺乏，凝血功能异常，进而发生大出血[10]。
论文通讯作者Douglas Vaughan教授
这位小女孩正是来自当地的阿米什人社区，由于宗教信仰，阿米什人往往多近亲通婚，因此携带相同基因突变和患遗传病的几率相对较高，研究人员后来又在她的同社区居民当中发现了19例同样存在该基因纯合突变的PAI-1缺陷患者[11]。这可以说是用来验证PAI-1对人体影响的天然队列啊！
2015年5月，Vaughan教授带领的研究团队来到了印第安纳州小城Berne。两天之内，好奇的阿米什人们坐着马车聚到研究人员设立的检查站进行检测，研究人员最终完成了对177名年长的阿米什人基因测序、端粒长度测定和其他方面的身体指标检查。
研究人员共找到了43位SERPINE1基因缺失突变的携带者，他们的平均寿命比生活方式相近的同社区受试者要长10年！同时他们的白细胞端粒长度也比非携带者长10%，而端粒长度是衡量衰老和老年人死亡风险的重要指标[12]。为排除生活方式的影响，研究人员还对非携带者和美国整体人群进行了比较，发现阿米什人的血糖、血压等指标也与整体人群相近，看来长寿还真要归功于SERPINE1基因突变导致PAI-1低水平，带来的一系列代谢有益改变。
绿色部分就是端粒了，关于端粒与衰老关系的研究可是拿过2009年诺贝尔奖的
进一步的分析显示，SERPINE1基因缺失突变的携带者无一患糖尿病，空腹胰岛素水平也比正常人低28%，可以说是实现了“糖尿病免疫”！在心脑血管状况方面，缺乏PAI-1的突变携带者没有血栓拖累，也体现了血管的“年轻化”。因此研究人员认为，SERPINE1基因缺失突变确实可以降低糖尿病和心脑血管疾病风险，使人更加长寿。
当然，有读者肯定会问：只找到第一个有益的基因突变，那没有突变的其他人怎么办？既然确认了PAI-1低水平可以预防多种疾病，那还可以依靠药物啊。Vaughan教授已与日本东北大学宮田敏男教授团队合作开发PAI-1的口服抑制剂，目前在日本完成了临床I期试验，西北大学也在计划向FDA提交该药（TM5614）调节2型糖尿病患者胰岛素敏感性的临床试验申请，若顺利获批，则将在6个月内开始试验。
永葆青春的泉水，是很多西方神话传说里必不可少的情节
虽说携带SERPINE1纯合突变的阿米什人凝血功能会减弱，但这些人只占基因突变携带者整体的16%，大多数突变杂合携带者并没有表现出异常。Vaughan教授非常看好这种药物治疗的前景。“使用PAI-1抑制剂对人进行长期治疗是可以想见的，这次的受试者中有些人已年过八旬，一生都存在PAI-1水平低下，但也没有出现任何不良状况，事实上他们还更加健康长寿了。”[13]
科学家们在十多年前发现的抵抗艾滋病的“幸运突变”[14]，也许有时候造物主就是这么爱玩，赐予人类抵抗疾病的利器，却让它们隐在人海之中，须得苦苦寻觅。这次找到的，会不会就是隐藏在人体自身的，与传说相符的“年轻之泉”呢？
参考资料：
1.http://advances.sciencemag.org/content/3/11/eaao1617
2.https://news.northwestern.edu/stories/2017/november/amish-live-longer-healthier-internal-fountain-of-youth/
3.Kaeberlein M, Rabinovitch P S, Martin G M. Healthy aging: The ultimate preventative medicine[J]. Science, 2015, 350(6265): 1191-1193.
4.Colman R J, Anderson R M, Johnson S C, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys[J]. Science, 2009, 325(5937): 201-204.
5.López-Otín C, Galluzzi L, Freije J M P, et al. Metabolic control of longevity[J]. Cell, 2016, 166(4): 802-821.
6.Kortlever R M, Higgins P J, Bernards R. Plasminogen activator inhibitor-1 is a critical downstream target of p53 in the induction of replicative senescence[J]. Nature cell biology, 2006, 8(8): 877-884.
7.Festa A, D’Agostino R, Tracy R P, et al. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2002, 51(4): 1131-1137.
8.Song C, Burgess S, Eicher J D, et al. Causal Effect of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 on Coronary Heart Disease[J]. Journal of the American Heart Association, 2017, 6(6): e004918.
9.Eren M, Boe A E, Murphy S B, et al. PAI-1–regulated extracellular proteolysis governs senescence and survival in Klotho mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(19): 7090-7095.
10.Fay W P, Shapiro A D, Shih J L, et al. Complete deficiency of plasminogen-activator inhibitor type 1 due to a frame-shift mutation[J]. New England Journal of Medicine, 1992, 327(24): 1729-1733.
11.Fay W P, Parker A C, Condrey L R, et al. Human plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) deficiency: characterization of a large kindred with a null mutation in the PAI-1 gene[J]. Blood, 1997, 90(1): 204-208.
12.Cawthon R M, Smith K R, O'Brien E, et al. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older[J]. The Lancet, 2003, 361(9355): 393-395.
13.https://www.aaas.org/news/study-amish-suggests-mutation-linked-longer-life-span
14.Stephens J C, Reich D E, Goldstein D B, et al. Dating the origin of the CCR5-Δ32 AIDS-resistance allele by the coalescence of haplotypes[J]. The American Journal of Human Genetics, 1998, 62(6): 1507-1515.
From 奇点网