Nature：“酒鬼”身上发现广谱抗癌神药，可将癌症死亡率降低34%，晚期肺癌患者生存期延长41%
上个世纪70年代，一名肿瘤医生报告了一位“奇怪”的病例。一位38岁的乳腺癌伴随骨转移患者，在确诊后，由于极度悲伤过度变成了重度酗酒者。医生为了让她好好的度过余下时光，停止了所有治疗，选择给她开了戒酒药。
然而，让医生倍感意外的是，这位患者在家该吃吃改喝喝，一直活了近10年，最后还是因为醉酒摔死的。不仅如此，更让医生感到意外的是尸检还发现转移到她骨骼中的肿瘤组织也没了。难道真的是喝酒把这位患者的癌症给喝没了？
亦或是这种戒酒药，双硫仑意外的发挥了重要作用。
就在前天，全球顶级期刊《自然》杂志上发表了一项超级重磅的研究（2）。来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作，通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现，长期持续服用双硫仑的癌症患者，相比于没有使用双硫仑的患者，死亡率降低了34%。不仅如此，他们还首次确定了戒酒硫抑制癌症的具体机制，并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。更重要的是，这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”。
本研究领导者之一Jiri Bartek教授（右）
其实上述病例报告早就引起了科学工作者极大的兴趣，并进行了大量的临床试验。1993年，一项包含64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使乳腺切除患者在五年随访期内癌症复发率降低54%，死亡率降低近30%（3）。
同样的，2015年一项包含42名IV期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%。同时，服用双硫仑的晚期肺癌患者中，有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活，而安慰剂组则没有一人活过两年（4）。
然而，由于大型制药公司基本不会为了这种没有专利保护的药物进行三期临床试验。更重要的是，这一药物的抗癌机制此前也尚不明确。因此，一直到现在都很少有医生敢给患者开这种“不权威”的抗癌药。
为了打破这一僵局，进一步大规模证明双硫仑的抗癌活性，研究人员选择对丹麦2000-2013年间新诊断的24万例癌症患者的健康数据以及服药数据进行了系统的分析，结果却让研究人员感到“气愤不已”。
他们发现，相比于在确诊患癌症后因为惜命戒酒而停止使用双硫仑的患者来说，那些确诊后不爱惜生命，仍旧大量酗酒并接受双硫仑治疗的癌症患者，其存活时间反而延长了34%。
酒精与癌症
介于双硫仑的良好效果，斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的癌症生物学家Thomas Helleday教授表示，“由于在临床上已经使用了近百年，双硫仑的安全性是毋庸置疑的。虽然大公司可能对没有专利保护的双硫仑不感兴趣，但是介于临床试验的良好效果，肿瘤医生的确可以考虑将双硫仑作为一种廉价的癌症治疗药物（1）。”
那么这种古老的戒酒药是如何发挥抗癌活性的呢？
这就涉及到细胞内的蛋白质平衡了，正常情况下，细胞内的蛋白质合成并不是完美无瑕的，一部分蛋白质在合成过程中可能会出现错误，或者是其空间三维结构不正确。而这些不正常的蛋白质的积累最终就会诱导细胞死亡。
这时候就需要细胞内的泛素蛋白酶系统，p97-NPL4通路出马了。这一通路主要负责细胞内蛋白质的“质量控制”，一旦发现“残次品”，就会主动降解掉这些无用蛋白。尤其是在癌细胞内，由于细胞周期加快，蛋白质的合成速度也非常快，产生的“残次品”也越多（5）。因此，癌细胞的生长和存活更加依赖P97-NPL4通路来进行蛋白质的“质量控制”。此前的研究也表明， p97通路的显著激活，与多种癌症的生长转移密切相关（6-8）。
蛋白质需要正常的结构才能发挥功能，图为DNA解旋酶
说到这里，大家或许已经猜到了双硫仑抗肿瘤的机制了。没错，来自丹麦的Jiri Bartek教授领导的研究小组发现，双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物，这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合，抑制其“质量控制”功能，使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。
同时，在此次试验中，Bartek教授也顺便验证了双硫仑的抗癌活性，发现双硫仑的确可以显著抑制乳腺癌以及黑色素瘤细胞在小鼠体内的生长，大大延长了小鼠的生存期。
双硫仑（紫红色）显著延长了黑色素瘤小鼠的寿命
那么有人可能又会问了，正常细胞内也需要p97的“质量控制”功能啊，使用大剂量双硫仑抗癌会不会引发严重副作用呢？
在小鼠试验中，Bartek教授还发现，虽然正常细胞的蛋白质“质量控制“也必须要p97蛋白的参与，但是在给小鼠喂食双硫仑和铜离子后，双硫仑的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”。表现为，这种代谢产物主要集中在肿瘤组织。相比于外周正常组织以及血液，肿瘤组织中的浓度要高出10倍。然而遗憾的是，Bartek教授并没有发现其中的原因。
总而言之，这一发现，确定“百年老药“双硫仑抗癌活性的具体机制，也为双硫仑的临床应用奠定了基础。目前，研究人员正在筹划进行三个临床试验，包括使用双硫仑联合治疗转移性乳腺癌，结肠癌以及胶质母细胞瘤。Bartek教授也表示，“这一药物将有望拯救全球无数癌症患者的生命。”
参考文献：
1.http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment
2.https://www.nature.com/articles/nature25016
3.Dufour P, Lang J M, Giron C, et al. Sodium ditiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study[J]. Biotherapy, 1993, 6(1): 9-12.
4.Nechushtan H, Hamamreh Y, Nidal S, et al. A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer[J]. The oncologist, 2015, 20(4): 366-367.
5.Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis[J]. Cancer cell, 2015, 28(5): 653-665.
6.Cui Y, Niu M, Zhang X, et al. High expression of valosin-containing protein predicts poor prognosis in patients with breast carcinoma[J]. Tumor Biology, 2015, 36(12): 9919-9927.
7.Yamamoto S, Tomita Y, Hoshida Y, et al. Expression of valosin-containing protein in colorectal carcinomas as a predictor for disease recurrence and prognosis[J]. Clinical cancer research, 2004, 10(2): 651-657.
8.Tsujimoto Y, Tomita Y, Hoshida Y, et al. Elevated expression of valosin-containing protein (p97) is associated with poor prognosis of prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10(9): 3007-3012.
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