Nature重磅！当CRISPR与癌症免疫疗法相遇
癌症免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一，曾在《科学》杂志评选的十大科学突破中位居首位，挽救了众多徘徊于死亡线上的晚期癌症病人。现有的癌症免疫治疗主要利用T细胞识别和靶向肿瘤特异性靶点并杀死癌细胞。例如，使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法可以切断免疫系统的约束，使得T细胞能够重新攻击癌细胞。此外，其他形式的免疫疗法，包括癌症疫苗和过继性T细胞治疗，也增加了动员到肿瘤的细胞毒性T细胞的数量。
但遗憾的是，除了高昂的治疗费用，免疫治疗也不是“万能神药”。目前，免疫治疗对某些患者的晚期癌症非常有效，但在其他情况下则很难发挥作用。为了试图了解这些不同治疗反应的遗传基础，美国国立卫生研究院（NIH）的科学家利用CRISPR-Cas系统，开发了一种基因组规模的筛选手段，使研究人员能够敲除黑色素瘤细胞系中的每一个基因，然后系统地测试每个基因针对黑色素瘤的T细胞的应答反应。
NCI资深研究员Nicholas Restifo博士
通过这种“双细胞类型-CRISPR”（2CT-CRISPR）检测方法，研究人员确定了100多个影响免疫疗法的“必需”基因，使T细胞能够有效地识别并杀死肿瘤细胞。当这些基因被敲除时，肿瘤细胞更能抵抗识别相关抗原的T细胞。据悉，此项研究由NCI癌症研究中心资深研究员Nicholas Restifo博士及Shashank Patel博士领导，来自麻省理工学院的CRISPR技术先驱张峰教授也紧密参与其中，纽约基因组中心Neville Sanjana博士为该研究的第一作者。相关文章于昨日发表于Nature期刊，论文题为“Identification of Essential Genes for Cancer Immunotherapy”。
CRISPR技术先驱张峰教授
CRISPR-Cas9此前曾被用于鉴定癌细胞增殖、耐药性和转移的关键基因。为了确定肿瘤中哪些基因是“T细胞的效应功能”的关键基因，该团队开发了这种名为“2CT-CRISPR”的筛选方法。在确定的100多个基因中，有许多直接参与细胞因子释放或抗原加工和提呈，但研究人员也认为，许多确定的基因在基于CTL的免疫疗法并不是必不可少的。
Restifo博士向记者表示：“这表明，某些基因的丢失使得T细胞无法杀死癌细胞，这可能至少部分揭示了一些患者免疫治疗失败的原因。此外，我们非常惊讶地发现许多肿瘤基因对肿瘤细胞生存有着重大影响，而以前我们从未了解到这些基因与T细胞杀死癌细胞能力的任何关联。探索这些基因介导的潜在信号通路，可以帮助我们了解T细胞与癌细胞的相互作用以及癌症如何逃避免疫系统。”
目前，仍需要更多的工作来验证这些基因的相关性研究，研究团队希望这些基因的列表可以成为下一步研究的“蓝图”，以便更好地癌症免疫疗法的抗药性。通过对照这些在个体化免疫治疗中失败患者的基因突变，临床医师可以为每个患者设计最合适的治疗方案。更重要的是，这些或将帮助科学家开发出新型癌症治疗方法，进而帮助更多的癌症患者。
此外，研究结果还表明，癌症免疫治疗成功与否，取决于远多于此前猜测数量的基因间互作关系，通过更深入地了解T细胞与潜在靶细胞的相互作用，也可以帮助科学家开发出更有效的感染性和自身免疫性疾病治疗方法。
参考文献：
Shashank J. Patel, Neville E. Sanjana, Rigel J. Kishton, Arash Eidizadeh, Suman K. Vodnala, Maggie Cam, Jared J. Gartner, Li Jia, Seth M. Steinberg, Tori N. Yamamoto, Anand S. Merchant, Gautam U. Mehta, Anna Chichura, Ophir Shalem, Eric Tran, Robert Eil, Madhusudhanan Sukumar, Eva Perez Guijarro, Chi-Ping Day, Paul Robbins, Steve Feldman, Glenn Merlino, Feng Zhang, Nicholas P. Restifo. Identification of essential genes for cancer immunotherapy. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature23477