大道至简--从PIONEER AF-PCI到RE-DUAL PCI
研究结果看心房颤动患者PCI术后抗栓方案的突破
在刚刚结束的2017年欧洲心脏病学会年会（ESC2017）上，来自哈佛大学的Christopher P. Cannon 教授发布了众所关注的RE-DUAL PCI研究[1]（下文简称RE-DUAL）的结果，同时新英格兰医学杂志发表了该研究的全文。而在2016年11月发布的PIONEER AF-PCI研究[2]（下文简称PIONEER）与该研究颇为类似，都是对心房颤动（AF）患者接受冠脉置入支架术（PCI）后抗栓方案的探索，事实上，这也是目前为止仅有的2项新型口服抗凝药（NOAC）在AF-PCI患者中使用的RCT临床试验。
在目前的临床指南推荐里，对于AF-PCI患者，经典的治疗方案是：华法林 + 双联抗血小板（DAPT）的三联抗栓，由医生权衡出血风险和ACS及支架内血栓的风险后，决定三联治疗何时改为双联抗栓，1-6个月均可，双联治疗持续到PCI术后12个月改为华法林单药治疗。临床实践中，由于三联抗栓改为双联抗栓是在患者出院后随访中进行的，患者是否及时随访，随访时接诊医生的观念都将大大影响患者的抗栓治疗的安全性和有效性。因此，简化治疗方案，以保证抗栓治疗的安全有效并更好提高患者对治疗的依从性，已经成为亟待解决的临床问题。PIONEER和RE-DUAL研究的结果为临床医师提供了证据。
PIONEER和RE-DUAL试验的研究背景和目的类似，但也有一些不同之处。本文通过比较它们之间在研究设计、受试患者基线特征、安全性终点事件及疗效终点事件的异同，以便更加深入地理解这二项试验的结果，为临床实践的具体决策提供更加全面而准确的参考。
一、PIONEER和RE-DUAL的研究设计比较
| RE-DUAL | PIONEER | |
| 两个试验均为多中心、前瞻性、随机、开放标签的研究 | ||
| 样本和随访时间设计 | 事件驱动决定样本和随访时间。 | 根据前期研究计算样本，随访时间为完成12个月治疗。 |
| 实际样本量 | 2725例* | 2124例 |
| 实际随访时间 | 平均随访期为14个月 | 12个月 |
| 分组 | ① 达比加群110mg双联组：达比加群110mg bid + P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛），981例 ② 达比加群150mg双联组：达比加群150mg bid + P2Y12抑制剂，763例 ③ 华法林三联组：华法林 + DAPT，981例 | ① 利伐沙班双联组：利伐沙班15mg qd + P2Y12抑制剂（氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷），709例 ② 利伐沙班三联组：利伐沙班2.5mg bid + DAPT，709例 ③ 华法林三联组：华法林+ DAPT，706例 |
| 三联治疗持续时间 | 华法林三联组中，阿司匹林的使用时间为裸支架1个月，药物支架3个月。（实际45天随访时阿司匹林使用率80.8%，105天随访时28.6%） | 三联治疗时间在随机分组前由医生根据患者情况决定，然后进行分层后随机。三联治疗时间可为1，6，12个月（分别为15.7%，35.1%，49.2%） |
| 三联改为两联后的方案 | 华法林三联组停阿司匹林后，改为华法林 + P2Y12抑制剂方案，术后12个月可以改为华法林单药治疗 | 利伐沙班三联组，改两联方案为：利伐沙班15mg + 阿司匹林；华法林三联组，改两联方案为：华法林 + 阿司匹林 |
| 治疗期 | 至少6个月 | 12个月 |
| 安全终点事件 | 出血事件按ISTH标准定义（大出血事件指致死致残性出血，症状性颅内出血，HB 下降2g/dl以上等），数据按照TIMI标准进行了再次分析。 | 出血事件按TIMI标准定义（大出血事件指症状性颅内出血，HB 下降5g/dl以上等）。数据按照ISTH、GUSTO标准进行了再次分析。 |
| 疗效终点事件 | 血栓事件（心肌梗死、脑卒中、全身性栓塞）、死亡或者非计划血管重建（PCI或CABG） | 心血管事件（心血管原因死亡、心肌梗死、卒中），支架内血栓 |
| 统计 | 意向治疗分析（ITT）与接受治疗分析（on-treat） | 改良的ITT分析 |
二、PIONEER和RE-DUAL中受试者的基线特征比较
两项研究的平均年龄相似，均为70岁左右。PIONEER中≥75%的患者占34.3%；RE-DUAL中将80岁以上（日本70岁以上）定义为高龄，高龄患者主要进入110 mg组（占22.9%），150mg组仅1%。PIONEER中90%以上为白人，亚洲人种仅4.0%；RE-DUAL没有给出人种比例，但从参加研究的国家所入选的人数看，亚洲国家入选患者仅占11.5%，以欧美国家人群为主。两项研究的人群基线中肌酐清除率的平均水平、冠心病类型（稳定、不稳定性的比例）、心房颤动的类型（持续性、永久性、阵发性）、CHA2DS2-VASc平均分（RE-DUAL中达比加群110mg组与PIONEER组相似，达比加群150mg组略低），以及HAS-BLED平均分均基本相似。
支架类型的比例：在PIONEER中，药物支架占65.4%~66.8%；在RE-DUAL中，药物支架比例较高，占81.5%~84.6%。
P2Y12抑制剂的比例：在PIONEER中，各组比例一致，氯吡格雷占95%，替格瑞洛占4%，普拉格雷占1%。在RE-DUAL中，105天随访时，各组氯吡格雷占约85%，替格瑞洛在达比加群组均占约10%，而在华法林组仅6.5%；到365天随访时，各组氯吡格雷仅占50%左右，替格瑞洛三组分别为4.9%、5.6%、3.2%。可见，PIONEER中利伐沙班双联组P2Y12抑制剂应用12个月，而RE-DUAL中达比加群双联组中约40%的患者P2Y12抑制剂应用仅6个月。另外，RE-DUAL中总体替格瑞洛的比例较PIONEER高，但在华法林组比例较达比加群组低，这是否会对疗效终点事件造成一定影响是值得注意的。
三、PIONEER和RE-DUAL的安全性终点事件比较
安全性终点事件主要指抗栓治疗导致的出血事件。两个研究在安全性终点上均提示NOAC较华法林组安全性更好，双联组表现优于三联组。在PIONEER中，利伐沙班双联组 vs 华法林三联组出血风险比为0.59（95%CI，0.47-0.76，P<0.001），利伐沙班三联组 vs 华法林三联组出血风险比为0.63（95%CI，0.50-0.80，P<0.001）；在RE-DUAL中达比加群110mg双联组 vs 华法林三联组出血风险比为0.52（95%CI，0.42-0.63，P<0.001），达比加群150mg双联组 vs 华法林三联组出血风险比为0.72（95%CI，0.58-0.88，P<0.001）。
PIONEER中利伐沙班没能减少TIMI大出血事件和小出血事件，但能减少需要临床处理的出血；而RE-DUAL中达比加群能够显著减少ISTH大出血、TIMI大出血事件和小出血事件，所有出血事件显著减少。
安全性终点：
PIONEER
RE-DUAL：达比加群110mg双联组 vs 华法林三联组
RE-DUAL：达比加群150mg双联组 vs 华法林三联组
四、PIONEER和RE-DUAL的疗效终点事件比较
疗效终点事件主要用来评价抗栓方案对栓塞事件、ACS事件（包括支架内血栓）等的预防疗效。两项研究中，NOAC组与华法林组的疗效终点都没有看到显著性差别。实际上，PIONEER研究的样本量不足以得出利伐沙班是否优于或不劣于华法林组的结论（据估计要得出这一结论大约需要13 598例）。RE-DUAL研究设计的虽是非劣效对比，但由于实际样本量缩小（原计划8520例，实际仅2725例），对比的效力下降，虽然通过结合两组达比加群的数据与华法林比，血栓事件或死亡的复合终点达到了预设的非劣效水平。但该非劣效边际的设定是根据FDA对NOAC的卒中、全身栓塞风险的非劣效边际来确定的，该试验实际终点事件已经略有改变。
PIONEER研究中，所有的疗效终点中仅有一项亚组分析发现统计学的显著差异，即利伐沙班2.5mg bid + DAPT治疗6个月的亚组与华法林组比，卒中风险增加（利伐沙班组6例，2.7%，华法林组0例，p=0.02），这6个卒中事件中缺血性卒中3例，原发出血性卒中2例，缺血性卒中合并出血转化1例。而在12个月的亚组中，利伐沙班三联组的卒中风险又出现优于华法林组的趋势（无统计学显著差异）。由于整个PIONEER研究的疗效评估效能不高，因此这一结果的意义也存在疑问。
RE-DUAL研究中，达比加群110mg组的血栓事件或死亡（108例，11%）和心肌梗死（44例，4.5%）分别较华法林组（83例，8.5%）和（29例，3%）略有增多，但差别均未达统计学显著差异（P=0.07和P=0.09）。结合RE-LY研究[3]中达比加群150mg组心肌梗死较华法林组增加（P=0.048），似乎有必要在后续的研究中进一步考察达比加群110mg是否能获得足够的抗栓作用。而且，在RE-DUAL中，华法林三联组阿司匹林使用时间较短，替格瑞洛的比例较少，这两点都可能使得该对照组抗栓疗效被低估，因此，达比加群110mg组的抗栓疗效需要更大样本量的试验来确定，目前的样本量无法支持单组间比较非劣效的评价。
疗效终点
PIONEER
RE-DUAL
小结：从PIONEER到RE-DUAL研究的临床意义
PIONEER和RE-DUAL研究的最大亮点是将三联→双联→单药的复杂过程，简化为双联（NOAC+P2Y12抑制剂）→单药抗凝，使得临床医生的决策难度大大下降，患者抗栓管理简化，可能减少潜在的风险。
临床上，房颤合并PCI患者的抗栓治疗相当棘手，如何权衡出血风险与血栓风险对医生是大考验，这类患者PCI出院后的抗栓管理也存在较大的隐患，临床急需更方便、安全而有效的抗栓方案。2013年的小型试验WOEST研究[4]（总样本量仅573例）最早对双联抗栓（华法林 + P2Y12抑制剂）起始治疗替代经典三联抗栓起始治疗进行了探讨，获得了出血更少、抗栓疗效相似的结果。在这一研究结果的鼓励下，才有了更大样本量的PIONEER和RE-DUAL研究。2016年11月发表PIONEER研究，带来了振奋人心的结果，证实NOAC + P2Y12抑制剂的方案能降低出血风险，且抗栓疗效与经典方案没有显著差异。本次ESC大会发布的RE-DUAL研究，进一步证实了NOAC + P2Y12抑制剂二联抗栓方案能够显著降低各类出血风险，并提示抗栓疗效不劣于经典三联方案。
从临床角度看，RE-DUAL研究双联方案时间为至少6个月，PIONEER研究的双联方案时间为12个月。前者三联方案持续时间为1个月（裸支架）或3个月（药物支架）；后者三联方案的持续时间为1个月、6个月、12个月，由医生决定，更接近临床实际。PIONEER还提供了更接近经典三联方案的利伐沙班2.5 mg bid联合DAPT方案，但利伐沙班15 mg qd的双联方案出血风险似乎更小。RE-DUAL显示达比加群似乎有更显著的减少出血风险的优势，但对于抗栓疗效的评价须谨慎，尤其在110mg组。RE-DUAL提供了达比加群110 mg 与150 mg两种剂量方案，临床医生可根据患者的出血风险和栓塞风险评估来选择。高龄患者更适宜选择110 mg方案。值得一提的是，PIONEER中利伐沙班15mg qd 与2.5 mg bid均非前期房颤临床试验（ROCKET-AF）[5]中使用的剂量，在很多国家这两个剂量尚没有得到批准；而RE-DUAL中达比加群110 mg bid 与150 mg bid剂量均为前期房颤临床试验（RE-LY）[3]中使用的剂量，在大多数国家已被批准应用于房颤患者。
这两个临床试验的主要目的都是评价安全性，可以说在出血安全性上，NOAC双联疗法完胜华法林三联疗法，这与以往NOAC在心房颤动（绝大多数不合并PCI）治疗中的临床试验，以及荟萃分析的结果相一致。两个研究的样本量决定了它们很难在疗效评价上得出明确结论，需要更大的样本来探讨。正在进行的阿哌沙班用于AF合并ACS或PCI患者的研究（NCT02415400），由于采用了2 ᵡ 2交叉设计，其结果可能将分辨出双联抗栓相较于三联抗栓的益处更多来自于减少了阿司匹林，还是来自NOAC相对华法林的优势，让我们拭目以待。
从PIONEER到RE-DUAL两大临床试验的相似结果，使得AF患者PCI术后抗栓方案可能发生化繁为简的巨大进步，或许，今后心房颤动治疗指南将因此在这一人群的治疗推荐上有所改变。
[1] Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. [Epub ahead of print]
[2] Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2423-2434. doi: 10.1056/NEJMoa1611594. Epub 2016 Nov 14.
[3] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. doi: 10.1056/NEJMoa0905561. Epub 2009 Aug 30. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877.
[4] Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al; WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013 Mar 30;381(9872):1107-15. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62177-1. Epub 2013 Feb 13.
[5] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91. doi: 10.1056/NEJMoa1009638. Epub 2011 Aug 10.
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